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Régulation physio-pathologique de l'activateur tissulaire du plasminogène au niveau cérébral
Benoit Roussel
出版
2008
URL
http://books.google.com.hk/books?id=uUvDMgEACAAJ&hl=&source=gbs_api
註釋
L’injection intraveineuse de l’activateur tissulaire du plasminogène (tPA) est le seul traitement aigu de l’ischémie cérébrale autorisé chez l’Homme. Cependant, le tPA présente des limites d’utilisation comme son étroite fenêtre thérapeutique, un risque hémorragique et une efficacité de recanalisation malgré tout relativement peu élevée. De plus, la littérature suggère fortement que non seulement le tPA endogène, mais aussi exogène (capable de traverser la BHE) ont des effets pro-excitotoxiques en clivant la sous unité NR1 du récepteur NMDA. Sur ces bases, une partie de ces travaux de thèse a consisté à : - développer et tester des stratégies de thrombolyses plus sûres et/ou plus efficaces : utilisation de DSPA comme thrombolytique, co-injection de tPA et de cDSPA (DSPA inactif) ou de tPA et d’HMGB-1 (protéine qui se lie au tPA et qui augmente sa capacité de conversion du plasminogène en plasmine). - inclure le principal facteur de risque dans les études portant sur l’ischémie cérébrale, à savoir le vieillissement, qui demeure écarté dans la majorité des études et des essais cliniques. Nous montrons que le DSPA, tout comme le cDSPA, est capable de diminuer le passage du tPA à travers la BHE, ce qui a pour conséquence de diminuer l’effet aggravateur des lésions excitotoxiques provoquées par le tPA. Nous démontrons également que lorsque le tPA est lié à HMGB-1, ce passage dans le parenchyme est diminué et au niveau cérébral, cette liaison empêche le tPA de cliver la sous unité NR1 : la conséquence sera une neuroprotection. Nous nous sommes aussi intéressés aux effets du vieillissement sur le tPA endogène et ses conséquences sur l’ischémie cérébrale. Nous montrons que, chez l’Homme comme chez l’animal, il existe une diminution du volume de lésion ischémique corrélée à l’âge. Chez les animaux âgés nous avons également une diminution d’expression et d’activité du tPA au niveau cérébral qui serait responsable de la diminution du volume de lésion ischémique chez les animaux âgés. De plus, nous montrons que cette diminution de tPA est due à une diminution au cours du vieillissement d’un facteur de transcription : D-Site Albumin Binding Protein (DBP). Nous mettons donc en évidence deux populations de patients chez qui il serait envisageable d’avoir des traitements différentiels.